太陽・地球・生態系と時間治療

Chronoastrobiology and Chronotherapy

東京女子医大第二病院内科 大塚邦明


【目次】

     1.時間生物学の誕生
     2.概日リズム時計 Circadian Clock
     3.時間循環器学 Chronocardiology
     4.生体リズムの時間構造 Time Structures
     5.心疾患の時間治療
     6.太陽・地球・生態系と時間生物学 Chronoastrobiology
     7.おわりに
     文  献

1.時間生物学の誕生

     時間の概念をとりいれた医学研究は、1943年Pincusらにより、健常男児の17-OHCS・17-KS排泄に昼と夜の差があることの発見に始まるとされている[1]。この時間医学研究を体系化したのは、ミネソタ大学時間生物学研究室教授のFranz Halberg博士である。1919年7月5日にRomaniaのBistritzに誕生した Franz Halbergは、1937年Cluj大学に入学し医学を志し、1950年に好酸球が規則正しい24時間変動を示していることを見いだした[2]。以来、矢継ぎ早に日内変動に関する118編の論文を発表した後、1959年に、論文の表題に初めてcircadianという言葉を用いた[3]。1959年を、時間生物学元年と言わしめるほどの影響を及ぼした論文であったが、homeostasisが基本概念であった当時の西洋医学には受け入れられ難く、10年間の曲折を経て、1969年にはじめて、新しい分野の医学として認められ、時間生物学(chronobiology)と称されるようになった[4]。その後、世界の至る所から、時間生物学に関する数多くの研究が報告されている。

     Halberg教授が活躍した20世紀初頭は、時間生物学の巨匠が輩出した時でもある。free-runningリズムの領域の仕事で、数々の自然の規則性を発見し、zeitgeber・maskingの概念を開拓したJurgen Aschoff博士(1月25日1913年−10月12日1998年)は、時間生物学の領域をHalberg教授と2分する巨匠であった。Aschoff's Ruleは時間生物学と言うよりも、生命科学の領域に輝く卓見である。Hlaberg教授の盟友、Gunther Hildebrandt教授は時間生物学の立場からの正常値を検索し、適応の生理学を確立した。そしてこの体系をphysiotherapy・spa medicine・chronohygieneと言う新しい時間生物学の領域として開拓していった。晩年はHalberg教授とともに7日のリズムの存在 'a circaseptan rhythm exists' を追及していたが、1999年3月6日、惜しまれながら75歳でこの世を去った[5]。時間生物学の概念を薬物治療学へ応用することに多大の業績を残したもう一人の巨匠、Werner Menzel教授も、1998年11月17日、90歳でこの世を去っている。

     さて、1972年は、生体時計が視床下部視交叉上核に存在することが発見された節目の年である[6,7]。1997年にボストンで、その25周年記念学術集会が開催された。この1997年は、哺乳動物の時計遺伝子(clock gene)がクローニングされた年でもあり、時計遺伝子元年とも呼ばれている。1997年を境に、生体リズム研究は生理学の時代から生化学の時代へ移行・発展していくことになった。

     臨床医学の立場からの生体リズム研究は、1966年、Halbergら[8]により、血圧変動に概日リズム(circadian rhythm)が存在することが発見されたことに始まる。以来、生体リズム研究は循環生理・神経精神生理・内分泌医学の分野を中心に発展してきたが、約20年近くを経て、1985年にMullerら[9]により、心筋梗塞の発症にも約24時間の周期性がみられることが発表された。この発表を機に生体リズムの考え方は、生理学的指標のみならず、疾病発症等の病理・疫学の領域においても、循環器・内分泌・精神神経・呼吸・消化器・産科を問わず、ほとんど全ての臨床医学の分野に、急速に普及することになった。

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2.概日リズム時計 Circadian Clock

     ヒトをはじめとする哺乳動物では、生体時計が視床下部視交叉上核に存在することが明らかにされている(図1)。この時計は24時間前後の周期をもつ概日リズムを発振する。ヒトではその周期は約25時間であるが、マウスは23.5時間と、何故か明らかでないが24時間から少しはずれている。種差だけではなく個体差・季節差・年齢差・性差があることも知られている。光、食事、社会との接触、睡眠覚醒スケジュール、時刻の認知、気温、騒音ー静寂、電磁波等が時計機構を調節する要因(同調因子)である。生体時計からのリズム信号の発振は、上頸部交感神経節・松果体に連絡される。松果体から睡眠中メラトニンが分泌されるが、その分泌周期は極めて安定した概日変動を示す。図2は鶏松果体培養組織標本からのメラトニンの分泌リズムである。図2右はその数理学的解析結果であるが、明瞭な約24時間の周期性(解析上は26.0時間)が観察される。注目すべきは、24時間周期とともに約1週間の周期性(解析上は121.4時間)が見いだされている点である。

     近年、視交叉上核にメラトニン受容体が豊富に存在することが明らかにされた[10,11,12]。視交叉上核と松果体とは、互いに密接に連関しつつ、時間機能を調節していることになる。図3はヒト鼓膜温の1分毎48時間連続記録である。明瞭な概日変動とともに、1.5時間あるいは3時間周期の短い周期性(ultradian rhythmicity)がみられる。鼓膜温は脳温を意味するとされているが、優位脳に相当する左側の鼓膜温が右側よりも若干高い。図4は柿岡で観測された地磁気の概日周期である。心拍変動HF成分との同時記録であるが、心拍変動にも地磁気変動にも、概日周期とともに約1週間の変動性が存在する様子が見いだされる。現在、多くの医科学者は、「生命は宇宙のシグナルに順応した結果、生体時計という堅固な調節機構を獲得した」と推測している。

     地球の自転に伴う太陽の光の周期性に適応したこの概日リズムは、単細胞生物からはじまる地球上の全ての生物に共通して観察される。いずれも時計遺伝子により規定されている。興味深いことに、ショウジョウバエから哺乳動物・ヒトに至るまで、その時計発振の分子機構がきわめて類似している。このことは時計遺伝子が、生物が大きく進化するカンブリア紀以前に獲得された分子機構であることを推測させる。

     24時間リズムの発振機構は、時計遺伝子の産物である時計蛋白によって、時計遺伝子自身の発現が抑制されるという、オートネガテイブフィードバックループによる[13]。ヒトの時計機構も同様の負のフィードバック機構によって規定されていると考えられている。ヒトPer遺伝子[14]は第17染色体(17p12-13.1)に存在することが明らかにされている。Per遺伝子(時計振動体遺伝子)はポジテイブ因子により転写が促進されPER蛋白(振動体遺伝子産物)がつくられる。この蛋白がネガテイブ因子となってポジテイブ因子に抑制をかけることで振動する。この振動周期が約24時間であり、振動周期はネガテイブ因子の産生から抑制までの過程の時間により規定され、種差や個体差が生ずると考えられている。ヒトにおいては、時計機構の本体をなす時計振動体遺伝子としてhPerが、ポジテイブ因子としては、DNA結合領域であるbHLHとともに、PASドメインをもつ蛋白CLOCK[15]とBMAL1[16]のヘテロダイマーが考えられている。CLOCK/BMAL1ヘテロダイマーはPer1遺伝子の上流のE-boxに結合し、転写を促進する。ネガテイブ因子としては、PER蛋白のほかCry1・Cry2蛋白が知られている[17]。さらに最近、遺伝子・蛋白・細胞・組織レベルで、幾重にも重畳したフィードバックループが明らかにされてきている。

     環境の周期的変化との同調(entrainment)の機構は、時計遺伝子の遺伝子発現を変化することで、リズム位相を変化させていることが明らかにされた。光照射は直接、時計遺伝子の転写を増し(mPer1およびmPer2を急速に誘導する)、ネガテイブ因子を変化させてリズム位相を変位(リセット)する[18]。その後、環境温がリズム位相をリセットする分子機構等についても明らかにされてきている[19]。

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3.時間循環器学 Chronocardiology

     突然発症することの多い循環器疾患の発症にもサーカデイアンリズムがみられる。このことは、すでに1960年頃から知られていたが、Smolenskyら[20]は1972年に、死因が確認された432,892例の死亡統計を用いて、成人の心臓死が午前10時08分にピーク(頂点位相)の概日リズムを示すことを、統計上はじめて明らかにした。残念ながらその後、この発見はしばらく埋もれた形になっていたが、1985年のMullerら[9]の発表以来、生体リズムの立場から循環器医学を追究する姿勢が急速に普及していった。Multi-center Investigation on the Limitation of Infarct Size (MILIS) 研究グループは、心筋梗塞症状発現時刻と creatine kinase-MB enzyme activityの上昇から、たんねんに急性心筋梗塞の発症時刻を推定し、心筋梗塞発症の日内変動を報告した。MILIS研究が開始されたときは、まだ急性心筋梗塞の治療法として血栓溶解療法が一般的になる前であった。そのため、引き続き、Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 治療グループのデータベースを用いて、prospectiveに急性心筋梗塞発症にみられる概日変動性の有無を確認する作業が開始された。その結果は、1992年にToflerら[21]により報告されている。MILIS研究で、急性心筋梗塞の発症が早朝に多い(0600-1200に34%、0000-0600に15%)ことが報告されていたが、TIMI研究は、この日内変動を確認し、MILIS報告以上に、早朝の発現頻度が高率である(約50%)ことを報告した。MILIS研究、TIMI研究を契機として、循環器医学の分野においても、心筋梗塞発症が何故早朝に多いのか、その概日変動性をもとに如何に発症を予防すべきか、どのような治療が最適であるか等が注目されるようになった。循環器医学の分野においても、リズムの立場からの治療のあり方を考慮する時間治療の時代の幕が開けられたことになる。

     心臓突然死の発症頻度の日内変動にも、急性心筋梗塞と同様に午前のピークがある。Mullerら[22]の報告では急死は午前8時から12時、なかでも午前10時から11時に高頻度であった。背景疾患別に発症時刻を再検討した成績でも、冠動脈疾患・心不全・肥大型心筋症・その他を問わず、午前中の大きなピークと夕刻の小さなピークが観察される。1995年、Mallavarapuら[23]はICD(植え込み型除細動器)を植え込んだ390名の患者の作動メモリーから心室頻拍・心室細動発生のサーカデイアンリズムを再確認した。平均628日の経過観察期間中2692回の発作が観察され、午前10時から11時に最も頻度が高く、午前2時から3時に最低となる、正弦波様の発生日内様式が記載されている。このサーカデイアンリズムは年齢、性、左室駆出率、心室頻拍の心室レートに関係なく認められる。Kongら[24]は、(1)心室の有効不応期にサーカデイアンリズムが観察されること、(2)心臓突然死の発症頻度が最も高い早朝の時間帯に有効不応期が最も小さくなること、そして(3)このサーカデイアンリズムがβ遮断薬の投与で消失することから、β受容体緊張のゆらぎが心臓突然死のサーカデイアンリズムの発現に関わっていると推測したが、この報告に対してFriedman[25]は、中枢性の自律神経系の関与も重要な要因ではないかとコメントしている。自律神経機能の異常が何らかの形で関与していることに異論はないが、その正確な機序についてはまだ十分には解明されていない。

     1994年、Cornelissenら[26]はメタアナリシスとして不整脈発現時間帯のリズム解析を行った。population cosinorで解析し、発作性上室頻拍は 15時08分(95%CI、13:32ー16:36)に頂点位相を有する統計上有意(p=0.004)の日内リズムが、心室不整脈は13時28分(95%CI、11:40ー16:24)に頂点位相を有する統計上有意(p=0.008)の日内リズムが観察されると報告している。その後、1995年Woodら[27]はICD植え込み症例43人を226日間追跡調査し、観察された830回の頻脈性心室不整脈発症時刻の日内変動に、余弦曲線のあてはめを行った。その結果、Cornelissenら[26]と同様に、午後2時から3時に頂点位相(95%CI、13:13ー16:13)を示す日内変動を確認している。さらに1997年、Auricchioら[28]はICD植え込み症例の頻脈性心室不整脈を詳細に観察し、cycle lengthが350msec以下の頻脈性心室不整脈には明瞭な日内変動が観察されるが、一方、cycle lengthが350msec以上の場合には日内変動が観察されないことを報告した。不整脈発現の機序によりその日内変動が異なることが推測される。

     急性心筋梗塞をはじめとする心事故は早朝に多発する。その理由の一つとして、自律神経活動の概日リズム性変動の関わりが推測されている。催不整脈作用を有する交感神経活動が早朝に急激に増大し、不整脈予防効果を持つ心臓副交感神経機能活動が早朝に最も小さくなるためである(図5)。その他、心事故が早朝に多い背景には、起床後身体活動量と精神活動量が急激に増大することが関与するが、Krantzら[29]はとりわけ身体活動量の関わりが大きいと報告した(図6)。一方、Brown[30]はLoma Prieta地震(San Francisco Bay Area 17:04、1989年10月)と、Northridge地震(Los Angeles 04:31、1994年1月)を比較し、早朝(04:31)に発生したNorthridge地震でのみ急性心筋梗塞の発症頻度が約2倍に増大した事実に注目した。早朝(04:3)に精神的驚愕・恐怖が重畳することの重大性を指摘している。

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4.生体リズムの時間構造 Time Structures

     生体リズムには多重の時間構造(Time Structures)がある[31,32]。Kleitmanは、1961年、REM睡眠の90分周期(1.5 hour rhythmicity)に注目し、Basic Rest-Activity Cycle (BRAC)と称した。1.5時間周期はNREM-REM周期に限らず、oral behavior、hand-mouth behavior、関連周期、排尿周期、カテコラミン・レニン活性・コーチゾル等の内分泌周期、心血管系諸指標、認知機能等、生命維持のための生体の基本活動の周期に見出されている[33,34,35,36,37,38,39]。その生理学的意義はいまだ十分には明らかにされていないが、サーカデイアンリズムの保持と強化に関連しているのであろうと推測されている。

     最近、7日の周期性が注目されている。7日の周期性はすでに1982年、LeviとHalberg[40]により見出されていた。以来、circadianあるいはmenstrual-cycleと同調してcircaseptan周期が存在することが観察されていたが[41,42]、心筋梗塞や脳梗塞の発症に7日周期が見出されて以来、臨床医学の場で急速に注目されるところとなった。筆者らは7日間以上のホルター心電図連続記録解析から、心拍変動(HRV)の1週間の変動性を解析し、HRVにもcircadiansにcircaseptansが重畳することを観察した[43]。生命予後の指標として注目されている心拍変動SDNNは、月曜〜火曜に最も小さく、次いで木曜〜金曜にもdipを呈する1週間の変動性を示す。心事故発症に1週間の周期性変動がみられるとの報告があるが、その理由の1つとして注目すべき所見である。

     7日の周期性circaseptans(about 7-day features)以外にも、30日のリズムcircatrigintans(about 30-day features)、1年のリズムcircannuals(about yearly rhythms)等が知られている。例えば家庭血圧計で観察した脈拍数の変動性をスペクトル解析あるいはコサイナーで解析すると、これらの長い周期性の存在が確認される。筆者らの検討では、7日の周期性が約60%に、30日の周期性が約35%に、3ヶ月(四季)の周期性が約40%に、1年の周期性が約70%に観察された[44]。収縮期血圧/拡張期血圧にみられる1週間の変動の大きさは8 / 6mmHgであった。同様に、約1年周期の変動(冬と夏の差)は14.4 / 8.8mmHgであった。このように血圧変動には、秒単位・分単位・時間単位・概日・概週・概月・概年周期の変動性が多重的に存在し、あたかも、ロシアの入れ子人形のような時間構造を呈している。この現象はフラクタル構造と呼ばれている。これらの長い周期性は、infradian rhythmと呼ばれる。

     フラクタルは、カオスの持つ特徴の1つである。ある部分が全体の形の特徴を表している(自己相似性)と言う性質である。自己相似(フラクタル)の形態を持つ組織解剖や機能は生体内至るところに存在する。心臓刺激伝導系の枝分かれや、脳におけるニューラルネットがその代表例である。時間生物学には周期解析とともにフラクタル解析を含むカオス解析が欠かせないが、病的な状態での心拍変動カオス解析データの報告はまだ少ない。Skinnerら [45]はブタで心筋虚血を起こした場合の、あるいは、ヒトで心室細動直前における心拍変動の点相関次元(pD2)を解析し、低下することを報告した。また、 Lambardiら[46]は心筋梗塞患者のうち、左室駆出率の低下した患者で、昼間の心拍変動の相関次元が低下し、1/fの傾きが大きくなったと報告している。 Makikallioら[47]は心筋梗塞後の患者でApEnが減少していることを報告した。これらの所見はいずれも、心筋梗塞における心拍変動の非線形性の異常を示していると考えられる。筆者らの観察では、健常者に比し冠動脈疾患患者では、早朝に相関次元が一過性に低下する現象が観察された[48]。冠動脈疾患患者では健常者以上に、早朝に心拍変動の非線形性の異常が生じやすい状態にあることを示唆している。生体リズムの時間構造は、このように線形性(周期性)と非線形性(カオス性)の2つの顔を持っており、そのため筆者らは、時間医学をヤヌス(Janus)医学と呼んでいる[49]。

     1993年、Cornelissenら[50]はこれまで報告された47施設での104,729例を対象に、時間生物学の立場から、心筋梗塞発症の1週間の時間分布を解析した。その結果、心筋梗塞の発症には一週間の周期性が観察され、日曜日に少なく、月曜〜火曜に最も多く、2番目のピークが木曜にあることを報告した。時間生物学的解析により、7日間周期とともに3.5日周期が観察されることを見いだし、発症のピークが2つあることの説明として3.5日周期の関わりを論じている。心筋梗塞発症の1週間の周期性に関するこの成績は、最近になってWillichら[51]により確認された。すなわち、心筋梗塞の発症(n=884)に1週間の周期性が観察され、日曜日に少なく月曜日に最も多く、2番目のピークが木曜日にあると報告している。一方、Spielbergら[52]は、退職している人(n=1191)が心筋梗塞を発症した場合には1週間の周期性が観察されないことを観察し、生活活動様式がそのリズム形成に関わっていると論じた。

     Shethら[53]はカナダでの心筋梗塞による心臓死と脳梗塞の発症が1月に最も多く、9月に最も少ないことを報告した。またBoulayら[54]は、フランスの心不全患者324,013例の月別死亡率を、1992年から1997年までの5年間に及び調査し、冬(12月から1月)に死亡率が高い1年周期のリズム性の存在を報告した。いずれも冬の寒さがその原因の1つであろうと考察している。一方、Panら[55]は高齢の中国民族では、冠動脈心臓死や脳梗塞の発症に、寒さとともに異常な暑さが関与していると論じている。また1999年Phillipsら[56]は、米国での心臓死が1ヶ月の最初の1週に多いことを報告し、この調査成績の背景には経済的あるいは政治的側面の関与があるのではないかと推察した。このように疾病発症の疫学調査に観察される周期性には、時間生物学的生体リズムの側面だけではなく、日常生活様式が関与する生態学的側面をはじめとする多面的関わりを考慮しておくことが肝要である。

     疫学調査に観察されるリズム性には、ヒトの生態系とそれをとりまく環境因子の関与が大きい。Halbergら[57]はMoscowでの疫学調査で、心筋梗塞と脳事故の発症に明らかな1週間の周期性が観察されること、1週間の周期性に重畳して1年の周期性がみられること、さらにNorwayでの疫学調査で、SIDSの発症頻度に明らかな1ヶ月の周期性(lunar effect)が観察されることを観察した。興味深いことは、疾病の発症頻度と宇宙線のゆらぎとの間に有意のコヒーレンスがみられることに注目し、これらのインフラデイアンリズムの背景には、太陽をはじめとする宇宙からのシグナル(なかでも電磁波)の影響が大きく関与しているらしいと主張している点である。1999年Zipes[58]は、心血管事故後の再発作にも、時間生物学的時間構造が見られることを紹介した。New Zealandで心筋梗塞後の心筋虚血症状の発現が、週末か月曜日に多いこと[59]、Los Angeles Countryでの冠動脈疾患に由来する心臓死が、6月から9月に比し、12月と1月に33%多いこと[60]等を紹介している。冬に心血管系事故が多発する理由として、日照時間が短いことに注目している点は、Halbergらの知見とともに、大変興味深い。DouglasとRawles[61]も、呼吸循環系疾病発症の年内リズムと緯度との関連を検討し、年内変動の背景には、寒暖等の気候とともに日照時間が関連していると考察している。 

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5.心疾患の時間治療

     狭心症治療薬が投与されていた症例で、急性心筋梗塞が発症した場合のサーカデイアンリズムを検討したいくつかの報告がある。それによると亜硝酸薬服薬中の症例では、心筋梗塞の発症が早朝に多い日内変動が観察される[62,63,64]が、β遮断薬にて治療中の症例では早朝のピークが抑制される[63,64]。また高血圧治療にβ遮断薬[65,66]やACE阻害薬で治療されていた場合には、急性心筋梗塞発症の日内変動に早朝のピークが観察されない[67]。Ca拮抗薬の場合は、amlodipine等の長期間作用型の薬剤に限って、早朝の虚血発作が抑制される[68,69]。

     1990年、Ridkerら[70]は血小板機能を抑制する薬剤を服用中の患者群で、急性心筋梗塞発症のサーカデイアンリズムを観察した。その結果、アスピリンの服用で急性心筋梗塞の発症率が低下するが、とくに朝方のピークが著しく抑制され、通常観察されるサーカデイアンリズムが消失していた。McCallら[71]も同様の成績を報告している。心筋梗塞発症のリズムに血小板凝集能のサーカデイアンリズムが関与していることを示唆している興味深い成績である。1991年、Cornelissenら[72]はアスピリンの服薬時刻を起床直後から3時間ずらし、その血小板機能抑制効果を観察した。その結果、その効果は起床直後の服薬が最大で、12時間後の服薬が最小を示す余弦曲線様の治療効果が得られることを明らかにした。生活リズムに合った服薬時刻の配慮が如何に大切であるかを物語っている。

     血圧日内変動に観察されるモーニングサージが心事故や脳事故の引きがねになる可能性がある。そのため高血圧治療においては、如何にこのモーニングサージを抑制するかが治療のポイントになる。最近注目されているのが1994年に発表されたHALT study[73]である。α遮断薬であるdoxazosinを就寝時に服用させ、高血圧症例の治療前後の血圧日内変動を観察している。就寝時の服薬でモーニングサージが明らかに抑制されたこと、その理由としてα遮断薬はα受容体が緊張している時にだけしか作用しないため、夜間の降圧効果は小さく(extreme-dipperが生じない)、早朝交感神経機能が亢進した場合にだけ作用し、その結果モーニングサージを抑制したと考察している。

     急性心筋梗塞の発症が0000〜1200に高頻度であることの背景には、tissue-type plasminogen activator (TPA)、 plasminogen-activator inhibitor-1 (PAI-1)やplasma euglobulin fibrinolytic activityに日内変動があることが関連している。PAI-1活性が早朝に著しく高くなることは、1988年にまず健常者で、Andreottiら[74]により見いだされた。その後、虚血性心疾患患者においても同様の概日変動が見られることが、Huberら[75](1988年)、Bridgesら[76](1993年)、Masudaら[77](1994年)によって、相次いで確認された。これらの事実は、冠動脈疾患における血栓溶解療法に時間の概念を導入することの必要性を示唆している。TPA投与時刻と治療成功率との関連についての検討は、まず1988年、Beckerら[78]によって報告された。急性心筋梗塞28例について、TPA投与時刻と血栓溶解療法成功率との関連を検討し、1200-2400に投与した群の冠動脈開存率が82%であったのに比し、0000-1200に投与した群のそれが27%と著しく悪い(p=0.006)ことを観察している。1995年、Kurnik[79]はBeckerら[78]の研究成果を検証するために、728人の急性心筋梗塞患者を対象に、経静脈的に投与したTPAの治療効果と投薬時間との関連を検討した。その結果、TPAの治療効果には、20:00に効果が最大となる明瞭な概日変動を観察している。急性心筋梗塞の発症時刻のピークが10:00であったのに比し、TPAの効果が最大であった20:00とは10時間の位相のずれが存在することになる。その機序の1つとして、早朝にPAI-1活性が高いことが考えられている。Fujitaら[80]は冠動脈内への血栓溶解療法においても、その成功率は早朝によくないことを観察しており、Kurnik[79]の報告は、TPA投与が経静脈的であるか、冠動脈内への投与であるかという、投与方法の違いによるものではないと考えられている。午前中血栓形成が亢進し、午後線溶能が亢進するといった日内変動が存在すると理解される。不安定狭心症、脳梗塞、肺血栓塞栓症等の発症が、早朝に高頻度であることも、この考えに一致する。すなわち、血栓溶解療法には、まれではあるが一方では、脳内出血を合併する。この重大な合併症を予防するためには、時間軸を考慮した投与量の工夫がなされるべきであろう。

     様々な薬剤で投薬時間とその治療効果を比較した成績が、すでに数多く報告されている[81]。表1にその成績を簡単にまとめてみた。一般的には、β遮断薬やCa拮抗薬は昼間の服薬の方が、夜間の服薬よりも効率が良いが、慢性腎不全患者の高血圧にたいしてisradioineを投与した場合は、その血圧日内変動様式の改善効果は早朝服薬よりも、夕刻服薬の方が優れている。またdiltiazemの朝1回服薬は夜間の降圧に優れ、夕刻1回の服薬は早朝から正午以降の時間帯の降圧に優れる。亜硝酸製剤の血管拡張作用は、夜間〜早朝に服薬する方が、午後から夕刻に服薬するよりも大きい。ヘパリンの抗凝固作用は日中の投与よりも夜間の投与の方が大きい。血栓溶解療法に用いるurokinaseもTPAと同様に1800-2400に投薬した群の効果が、0600-1200の群よりも大きい。

     循環器医学の分野における時間治療の大規模臨床試験が、今、米国において進行中である。Controlled-onset extended-release system (COER-24)と称される新しく工夫された薬剤手法で、verapamilを時間治療用の薬剤として用いている[82,83]。1996年にまず、血圧のmorning surgeを如何に抑制するかについて、COER-24 verapamilが血圧の日内変動にどのように作用するか、placeboとの比較が報告された[84]。次いで、1998年に、557名の高血圧症患者を対象にして、COER-24 verapamilと長時間作用型の降圧薬であるNifedipine GITSとの二重盲検試験が報告された[85]。両薬剤にはいずれも十分なmorning surgeの抑制効果が観察されたが、時間治療薬であるCOER-24 verapamilには、早朝の心拍数、心拍数・収縮期血圧の積、血圧と心拍数の早朝増加率の抑制効果が統計上有意に大であった。1999年には、労作性狭心症を対象にCOER-24 verapamilの効果が検証された。551名の患者を対象にamlodipine(amlodipine単独投与群とatenolol追加群)との多施設二重盲検試験が実施された。その結果、COER-24 verapamilはamlodipine単独群に比し統計上有意に虚血発作時間を減少し、amlodipineとatenololの併用群に匹敵する治療効果が観察された[86]。現在、COER-24 verapamilを用いた15,000人を対象とする大規模臨床試験(Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE) trial) が進行中である[87]。

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6.太陽・地球・生態系と時間生物学 Chronoastrobiology

     生体にはサーカデイアンリズムをはじめとして、様々な周期のリズムが存在する。この生体リズムは、言うまでもなく、太陽系の地球といった惑星の周期性に適応した生命機構である。このリズムの法則は原核生物、真菌、ショウジョウバエとまことによく似た分子生物機構で構成されていることは驚きであり、種を越えた発現機構の普遍性は、生体リズムが生命にとって根元的な現象であることを示している。

     生体時計を同調させることのできる環境の周期変化は、同調因子synchronizerと呼ばれる。最も強力な同調因子は光(明暗周期)であるが、ラットが50ルクス程度の薄明かりに同調することができるのに比し、ヒトでは2500ルクス以上の明るい光を必要とする。光受容器感受性の違いであろう。筆者らは最近、同調因子の1つとして地磁気周期と地磁気擾乱に注目している[88,89,90]。地磁気の変動は、周辺の様々な周波数の電磁波の強さに比べればごくわずかな変動にしかすぎないが、生体に地磁気受容器が存在すれは、地磁気の周期変化を感知して生体時計を同調させることは、十分可能である。地磁気受容器に関する研究は、まだ十分とは言えないが、1992年のPhillips & Borland[91]、Wehner[92]、1999年のDeutschlanderら[93,94]、Etheredgeら[95]、2000年のRitzら[96]、Weaverら[97]]、Wiltschkoら[98]の報告はその存在を示しており、今後の展開が期待される。

     地磁気と生命現象あるいは疾病の発症との関連についての研究は、少なからず報告されている[99-116]。筆者らはノルウェーのAlta市に住む大学生を対象に、7日間連続してホルター心電図を記録し、地磁気の変動と心拍変動との関連を観察した。Altaは北極に近く、そのため地磁気擾乱の影響を最も直接的に観察することができる地方である。東京などの大都市に比べると、周辺環境からの電磁波の影響は、明らかに少ない。図7は31歳健常男性での観察である。地磁気擾乱(geomagnetic storm)に伴ない心拍変動SDANNが一過性に減少している。Alta在住の健常男性8名に観察された、地磁気擾乱が心拍変動に及ぼす影響を図8にまとめて示している。地磁気水平分力の24時間変動(標準偏差)が35.64 nTから252.0 nTに増加したとき(p=0.0117)、心拍変動TFの減少が観察されている(n=8、p=0.0017)。TFは25.2%減少し、ULF、VLF、LFも各24.6%(p=0.005)、23.4%(p=0.003)、16.3%(p=0.022)減少したが、HF成分の変化は統計上有意ではなかった(表2)。地磁気がHFやLF等の自律神経機能の指標よりも、TF、ULF、VLF等の生命予後の指標により明瞭な影響を及ぼすことは、地磁気研究が時間生物学の分野のみならず、今後の生命科学の研究分野の1つとして重要であることを示している[117]。

     北極や南極に近い地域では、ヒトを含む全ての生物は、地磁気変動が直接に、生体に影響を及ぼすという地域条件下で、生命活動を営んでいる。そのため、生命現象に及ぼす地磁気の影響を、最も明瞭に観察することができる。一方ヒトは、太陽光を最も強力な同調因子として、視床下部視交叉上核を生体時計とする生体リズム調節機構を育んできた。しかしながら、極に近い地域では、冬は太陽光を浴びることはなく、夏は太陽光から遮られることがない。この太陽光の24時間周期の異常は、生体リズムの乱れをもたらす[118-123]。その1つに季節性うつ病が知られている。それでは、この地域に住む人々は、生体リズムを保つために、どのような工夫を身につけているのであろうか? 地球上の生命が、長年をかけて生体時計を遺伝子として獲得したのと同じように、何かもう1つ別の適応機能を身につけていてもおかしくはないはずである。地磁気には明瞭な24時間周期性が存在する。筆者はサーカデイアンリズムの保持のために、地磁気の恩恵を受けているのではないかと推測している。心筋梗塞や脳梗塞の発症に7日の周期性が見られるが、地磁気Kpには6.75日の周期性が存在する。Halbergら[124]は地磁気擾乱と心筋梗塞の発症とのクロススペクトルを解析し、両者に10.5年周期(Schwabe's)と21年周期(Hale's)のコヒーレンスが見出されることを報告した。地磁気受容機構の解明が待たれるところである。

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7.おわりに

     宇宙にみられる様々な変動性に調和して、ヒトは生体リズムの発信装置を、生体時計として脳の視床下部に育んだ。生体リズムを研究する学問は時間生物学と呼ばれる[31,49,57]。当初、時間生物学はリズムにだけ注目していたが、現在は、signal(信号)とtrend(時系列の流れ)とnoiseの3つの要素を考慮している。signalには、多重構造(time structures)として存在する周期性(線形性)とフラクタル性(非線形性、決定論的カオスに従って変動する信号)が含まれ、trendには加齢・妊娠・疾病・治療等の時間の流れが含まれる。最近、耳にすることの多い複雑性(complexity)の概念も含まれている[125]。これからの時間治療の展開には、非線形系循環器研究からのアプローチが必要になるに違いない[126-131]。

     1995年、Braunwald[132]は「morning resistance to thrombolytic therapy」と題する総説を掲載し、生体リズムを考慮した「効率のよい診断と治療」の展開を期待した。すでに、心臓病・高血圧、気管支喘息、高脂血症、消化管潰瘍、悪性腫瘍の治療に応用され始められている。時間治療学は今後、大きく期待される医学分野である[32,81]。

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文  献


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